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【シーズン1】無実の兄を救おうと、脱獄計画片手に入所

主人公のマイケル・スコフィールドは、副大統領の弟であるテレンス・ステッドマン暗殺の罪を着せられ、死刑囚として服役している兄のリンカーン・バローズを助けるべく、入念な脱獄計画を考え、自らも刑務所に入れるよう銀行強盗をし、逮捕されます。

無事に目的のフォックスリバー刑務所に収監されたマイケルは、同房のスクレと仲良くなったり、ティーバッグにカマ掘られそうになったり、アブルッチに拷問されたりと、後に脱獄をともにする面々との、ほのぼのした日常が描かれます。これが刑務所脱獄パート。

一方リンカーンの元恋人、ベロニカはステッドマン殺害の真実を暴こうと調査をはじめますが、簡単にはいきません。シークレットサービスのエージェントによるまったくシークレットではないド直球な妨害や、彼等に命令を下している悪の親玉の存在などなど、こちらは刑務所外の冤罪捜査パート。刑務所の中の話と外の話をメインに物語は進みます。

計画変更を余儀なくされながらも、マイケルは持ち前の主人公補正なのか、豪運と機転を利かせて次々と問題を解決、幾度の失敗を乗り越えてついに脱獄を成功させます。しかし、塀を出た後に待っていたのは終わりのない逃亡生活だったのです。

【シーズン2】現金争奪戦に逃亡劇、最後はやっぱり刑務所へ

無事とは言えないまでも、塀の外に出ることに成功したマイケル、リンカーン、スクレ、ティーバッグ、シーノート、アブルッチ、ヘイワイヤー、トゥイナーからなる8人の脱獄者たちの逃走と、ケラーマンやFBI特別捜査官、アレキサンダー・マホーンがじわりじわりと追い詰めながらも、自身も追い詰められてて行く様が描かれます。

シーズン2はこの逃亡・追跡劇と、ウェストモアランドが隠したとされる多額の現金の在り処とその争奪戦、おぼろげながら見えてくる謎の団体「組織」の影が少しずつ明らかになり、リンカーンをなぜステッドマン殺害の犯人に仕立て上げたのか、兄弟を捨てた父親の行方など、謎が次々と明かされます。

また、脱獄犯はもとより、バウンティーハンターに転身したベリック、変わり身激しめなケラーマン、精神不安定なマホーン、そしてジェットコースターのようなサラの身辺などなど、それぞれの事情が、事態をよりややこしくしていきます。

終わりのない逃亡劇の先に何があるのか？　あと少しで自由を手に入れられると思ったその矢先、組織の手先であるキムが最後の足掻きをみせるものの、サラがその窮地を救い、彼を撃ち殺します。彼女の代わりに罪を背負ったマイケルは逮捕され、パナマの極悪劣悪刑務所、SONAへ投獄されてしまいます。